Una investigación realizada por la sevillana Diana Rubio Contreras en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) ha descubierto un factor esencial que utilizan las células para reparar las roturas del ADN provocadas por un tipo concreto de quimioterapia, abriendo nuevas vías experimentales que permitan mejorar los tratamientos oncológicos.

En concreto, este estudio, que arrancó en una tesis doctoral hace unos cinco años, permitirá progresar en el conocimiento de cómo aquellas células que no se dividen pueden burlar los tratamientos. "Encontrar debilidades en esas células es una de las claves para hacer más efectivos los tratamientos", destaca la investigadora.

En España, son diagnosticadas de cáncer cada año alrededor de 280.000 personas. La cifra asciende por encima de los 18 millones si la previsión se extiende a todo el mundo. Su tratamiento tradicional se basa en la quimioterapia y una de las formas en las que esa terapia mata a las células tumorales es generando roturas en su ADN. 

Los investigadores en la sala de microscopios.

Las más letales para las células son las roturas simultáneas de las dos cadenas del ADN (DSB, del inglés double strand breaks). Para atacar a las células tumorales, pero no a las sanas, se utilizan compuestos que provocan esas roturas a las células que se dividen más rápido. Sin embargo, todas nuestras células son capaces de reparar ciertos niveles de DSBs, lo que supone una importante limitación de estos tratamientos. Además, no todas las células de un tumor se dividen igual de rápido. Se sabe que existen células que lo hacen muy lentamente, y esto les permite resistir a los tratamientos, restándole efectividad a los mismos y pudiendo provocar la reaparición del tumor.

Es en esta línea en la que se centran los principales hallazgos de este trabajo de ciencia básica, que ha sido dirigido por el doctor Fernando Gómez Herreros, investigador del área de Oncohematología y Genética del IBiS. Su descubrimiento, nunca antes descrito en el mundo, acaba de ser publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, poniéndose al servicio de nuevos estudios a nivel clínico que hagan posible una mayor optimización de los tratamientos contra el cáncer con una nueva diana terapéutica.

En su tesis, la doctora Rubio Contreras ha descubierto un factor esencial que utilizan las células para reparar las roturas del ADN provocadas por un tipo concreto de quimioterapia, es decir, la clave sobre cómo la célula es capaz de sobrevivir tras ser atacada por el tratamiento, lo cual resta efectividad al mismo. "Básicamente intentamos entender qué factores participan en esa reparación, los cuales pueden ser considerados como nuevas dianas de tratamiento", concreta el doctor Gómez Herreros.

La doctora Rubio Contreras en el laboratorio del grupo de investigación en el IBIS.

Unos compuestos muy comunes en quimioterapia son los inhibidores de las topoisomerasas de ADN, unas enzimas cuya actividad es especialmente elevada en células tumorales. Estas enzimas son esenciales durante la vida de la célula, pero cuando se inhiben provocan grandes cantidades de DSBs, especialmente en células que se dividen rápidamente, de ahí su eficacia contra el cáncer.

"La quimioterapia que más comúnmente se usa en el tratamiento contra el cáncer ataca a las células que tienen una característica que no tiene el resto y la más común es que se dividen muy rápido. Por lo cual, cualquier célula de nuestro cuerpo que se divida rápidamente va a ser diana de la quimioterapia. Pero los tumores no sólo se componen de células que se dividen muy rápido, sino que también hay células cancerosas que se dividen más lento o, incluso, que no se dividen y esto les permite burlar los tratamientos. Estas células, que se conocen como quiescentes, pueden provocar la reaparición del tumor. Por eso, "encontrar debilidades de esas células es muy importante para convertirlas en nuevas dianas de tratamiento", aclaran los investigadores.

La clave de este avance está en la proteína TDP1, la encargada de ayudar a reparar los daños más tóxicos. "Combinar inhibidores de esa proteína con la propia quimioterapia puede beneficiar a la hora de atacar esas células que se dividen más lentamente, que están quiescentes dentro del tumor", aclara el doctor Gómez Herreros.

La doctora Rubio Contreras en el laboratorio del grupo de investigación en el IBIS.

La proteína TDP1 ya había sido relacionada con la reparación del ADN con anterioridad. "Había muchos trabajos que mostraban el papel de TDP1 en reparar otras roturas menos tóxicas provocadas por las topoisomerasas, pero no en las DSBs, especialmente relevantes en quimioterapia", dice Gómez Herreros.

En el trabajo se describe cómo las células que no tienen TDP1 utilizan un sistema alternativo de reparación que provoca muchos errores, y entre ellos reorganizaciones cromosómicas. "Para nosotros fue el resultado más llamativo, antes de nuestro trabajo ni siquiera se sabía que las roturas generadas por la topoisomerasa I en células quiescentes podían provocar reorganizaciones cromosómicas", indica la doctora Diana Rubio Contreras.

En los últimos años, otros estudios científicos habían desarrollado inhibidores contra TDP1 como una nueva estrategia de tratamiento contra el cáncer. Este trabajo "básico, pero con muchas implicaciones en clínica" dice Gómez Herreros, "anticipa que el uso de estos compuestos en combinación con inhibidores de la topoisomerasa 1 sería efectivo para la eliminación de células quiescentes, especialmente difíciles de atacar en ciertos tumores". "Por otro lado, también nos advierte de los posibles efectos secundarios de esta estrategia terapéutica", apostillan los investigadores.

Para Diana Rubio, el trabajo "es un ejemplo de la importancia que tiene la ciencia básica ya que podría desencadenar en el uso de una nueva diana terapéutica".

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación y por la Consejería de Economía, Conocimiento, Empresas y Universidad de la Junta de Andalucía.

De niña curiosa a científica internacional

La doctora Rubio Contreras en el laboratorio del grupo de investigación en el IBIS.

La investigación es un camino difícil que requiere constancia y largos años de trabajo para lograr avances. La sevillana Diana Rubio Contreras es un ejemplo de ello. "Curiosa" de nacimiento, se embarcó en el mundo de la ciencia "en busca de respuestas".

Inició sus estudios en el colegio CEIP Calvo Sotelo. Tras completar la secundaria en el instituto IES Isbilya se decantó por el Grado en Biomedicina Básica y Experimental de la Universidad de Sevilla. A continuación realizó el Máster Universitario en Investigación Biomédica, ya en el IBiS, y posteriormente se matriculó en el programa de doctorado de Biología Molecular, Biomedicina e Investigación Clínica de la Universidad de Sevilla. Así llegó al grupo de investigación del doctor Fernando Gómez Herreros en busca de "luz" sobre las consecuencias y efectos secundarios que tiene la quimioterapia en aquellos que la reciben y cómo se pueden combatir, temática en la que centró su tesis doctoral y con la que ha logrado estampar su nombre en la ciencia internacional.

En su aún corta, pero muy fructífera trayectoria, esta joven investigadora sevillana no tiene límites. "La investigación no entiende de horas, será vocación o responsabilidad, pero mi vida es esto", asegura la joven, que este año continuará su carrera en un prestigioso centro de investigación en Reino Unido.