El acceso al trono castellano-aragonés de los Reyes Católicos supuso la implantación de duras medidas para pacificar sus levantiscos reinos. En ese sentido, refundan la Inquisición con el propósito de conseguir la unidad política y religiosa mediante el control de falsos conversos y herejes, muchos de los cuales ejercían cargos de responsabilidad civil o eclesiástica. El tribunal del Santo Oficio comenzó su dilatada andadura en Sevilla con la celebración -el 6 de febrero de 1481- del primer proceso inquisitorial a nivel nacional en el convento dominico de San Pablo. Seis prohombres de origen judeoconverso que ostentaban el control político y económico de la urbe fueron condenados y enviados a la hoguera; entre ellos, Diego de Susán, padre de la legendaria Susona.

Una cruz de jaspe sin ornamentación fue colocada a comienzos del siglo XVIII en un rincón de la plaza de San Francisco, junto al arquillo del convento Casa Grande franciscano, para conmemorar los teatrales autos de fe llevados a cabo en ese espacio. La cruz lisa sería sustituida en 1861 por otra antigua más acorde con los aires platerescos primigenios de la fachada oriental del Ayuntamiento. Esta excelsa obra artística fue adquirida al poco por Andrés Parladé y Sánchez de Quirós, conde de Aguiar, arribando finalmente a su espléndido palacio erigido en la Puerta de Jerez -la actual Casa Guardiola-, por lo cual permaneció escaso tiempo en la plaza. Eran años convulsos, con el telón de fondo de la Revolución Gloriosa de 1868, en los que se retiran muchos monumentos religiosos callejeros. Una nueva cruz que ha llegado hasta nuestros días es instalada en 1903 en el mismo lugar, la conocida como de las Siete Cabezas debido a los angelotes que asoman en sus brazos; muestra cierta semejanza con la precedente, aunque no puede considerarse una réplica al existir entre ellas relevantes diferencias. Por otra parte, la denominada Cruz Verde encabezaba la procesión que trasladaba a los reos desde el castillo trianero de San Jorge -sede principal del Santo Oficio- hasta el enclave elegido para la puesta en escena del auto de fe.

El último auto de fe hispalense se llevó a cabo en 1781 en el convento de San Pablo y en él sería condenada María Dolores López, religiosa ciega seguidora del molinosismo, doctrina considerada herética por la Iglesia. La "beata Dolores" murió a garrote vil y su cadáver se consumiría en la hoguera en el Prado de San Sebastián, convirtiéndose en la última persona llevada al quemadero en España. La Inquisición se mantuvo hasta comienzos del siglo XIX con escasa actividad, siendo abolida por José Bonaparte tras la ocupación napoleónica del país y restaurada por Fernando VII antes de clausurarse en 1820 durante el Trienio Liberal. La cruel labor inquisitorial dejaría una profunda huella en el alma de la capital del Guadalquivir y unos restos en distintos enclaves que han de ser conservados como recuerdos del fanatismo y de la insensibilidad humana.