Investigadores sevillanos participan en el hallazgo de la enzima responsable de la progresión de la hepatitis alcohólica

Un consorcio internacional liderado por la Universidad de California en San Diego ha identificado la catepsina B como la enzima responsable de acelerar la progresión de la hepatitis alcohólica, una enfermedad grave que afecta a millones de personas en todo el mundo. El estudio, en el que participa la Universidad de Sevilla junto a otras 15 instituciones de Estados Unidos, Alemania, Países Bajos y Japón, representa un avance significativo en la comprensión de esta patología que constituye una de las principales causas de daño hepático relacionado con el consumo de alcohol.

La investigación, publicada en el Journal of Hepatology, revista de referencia en investigación hepática, demuestra cómo esta proteína degrada la barrera intestinal y facilita el paso de toxinas bacterianas al hígado. Los hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la acción de la catepsina B, ya que actualmente las opciones de tratamiento para esta enfermedad son limitadas.

El estudio analizó muestras fecales de 119 pacientes procedentes de cinco centros médicos de América y Europa. Entre ellos, 80 presentaban hepatitis alcohólica, 20 sufrían trastorno por consumo de alcohol y 19 eran controles sanos. Los resultados evidenciaron que los niveles de catepsina B aumentan progresivamente en pacientes con trastorno por consumo de alcohol y con hepatitis alcohólica, en comparación con el grupo de control. Además, estos niveles elevados se asocian con una mayor mortalidad entre los afectados.

El papel de los macrófagos hepáticos en la enfermedad

Los experimentos realizados en modelos murinos expuestos a alcohol permitieron demostrar que los macrófagos hepáticos son los responsables de expresar y secretar la catepsina B. Una vez liberada al torrente sanguíneo, esta enzima alcanza el intestino, donde degrada proteínas fundamentales que mantienen la integridad del epitelio intestinal. La debilitación de esta barrera protectora facilita el paso de toxinas bacterianas hacia el hígado, promoviendo así la progresión del daño hepático y el desarrollo de la enfermedad.

Los investigadores comprobaron que la eliminación genética de la catepsina B en los macrófagos o su inactivación mediante un inhibidor específico llamado CA074 impidió dicha degradación y redujo significativamente el daño asociado. Este descubrimiento resulta crucial para el desarrollo de futuras terapias dirigidas contra esta enzima.

Contribución de la Universidad de Sevilla al estudio

El grupo de Biointeractómica de la Universidad de Sevilla, liderado por la Catedrática Irene Díaz-Moreno del Instituto de Investigaciones Químicas en el Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja (IIQ-cicCartuja, US-CSIC), desempeñó un papel fundamental en la investigación. Su aportación consistió en dilucidar, mediante métodos computacionales y modelado molecular, los mecanismos estructurales por los que la catepsina B reconoce y degrada las proteínas del epitelio intestinal.

"Identificar los detalles moleculares de los agentes causales de la progresión de la hepatitis alcohólica nos acerca al diseño de tratamientos efectivos, que hasta ahora no se han podido desarrollar", explica la profesora Díaz-Moreno. El equipo también caracterizó cómo el inhibidor específico CA074 bloquea la interacción a nivel atómico entre la enzima y sus proteínas diana, proporcionando información valiosa para el diseño de fármacos más eficaces.

Conexión entre alcohol, barrera intestinal y daño hepático

La investigación proporciona una visión integral del mecanismo que conecta el consumo crónico de alcohol con la alteración de la barrera intestinal y la progresión de la enfermedad hepática. El proceso comienza cuando el consumo prolongado de alcohol estimula a los macrófagos hepáticos para que produzcan y liberen catepsina B. Esta enzima viaja hasta el intestino, donde ataca específicamente a proteínas como la ocludina, esenciales para mantener las uniones estrechas entre las células del epitelio intestinal.

Al degradarse estas proteínas, la barrera intestinal se debilita y se vuelve permeable, permitiendo que toxinas bacterianas y productos microbianos atravies en hacia el torrente sanguíneo y lleguen al hígado. Este fenómeno, conocido como traslocación bacteriana, desencadena una respuesta inflamatoria intensa en el hígado que acelera el daño hepático y la progresión hacia formas más graves de enfermedad hepática alcohólica.