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Investigación | Enfermedades Neuromusculares

Una neuróloga del Virgen del Rocío lidera el hallazgo de una nueva distrofia muscular

La neuróloga coordinadora de grupo, Carmen Paradas, a la derecha junto a parte del equipo de investigación de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Virgen del Rocío y el IBIS.

La neuróloga coordinadora de grupo, Carmen Paradas, a la derecha junto a parte del equipo de investigación de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Virgen del Rocío y el IBIS. / H. U. V. R.

El equipo de investigadores de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Virgen del Rocío, liderados por la doctora Carmen Paradas, han descubierto el gen causante de un nuevo tipo de distrofia muscular que afecta, fundamentalmente, a los miembros inferiores. Una enfermedad rara detectada hace más de 10 años en una familia sevillana que se manifiesta en cuatro de cinco hermanos, y de la que, a raíz de este hallazgo, se identificó un segundo paciente afecto en Sevilla, entre un total de 15 personas en las que se ha descrito la enfermedad en todo el mundo. En concreto, se trata de la mutación del gen POGLUT1, que hasta ahora no se había relacionado con enfermedades musculares.

"Más allá de asociar un nuevo gen a este grupo de enfermedades neurodegenerativas, lo más interesante del hallazgo es haber encontrado un nuevo mecanismo patogénico responsable, es decir, una nueva forma de enfermar del músculo, sugerida previamente en trabajos puramente básicos, pero no descrita ni demostrada hasta ahora en humanos", explica la doctora Paradas.

Este mecanismo afecta directamente a las células madre musculares (llamadas células satélite) a través de una reducción de la vía de señalización Notch. En resumen, concreta la investigadora, "una adecuada activación del receptor Notch es imprescindible para que la reserva de células satélite sea la apropiada y se mantenga a lo largo de la vida, lo cual garantiza que, ante un daño o lesión muscular, tendremos células madre suficientes para reparar ese daño".

La enfermedad se caracteriza por una debilidad progresiva de los miembros inferiores

El resultado de esta degeneración es la reducción al mínimo de las células madres que las personas afectadas tienen en el músculo de manera que cuando éste se va dañando por el uso no es capaz de regenerarse y de ahí que aparezca la debilidad muscular que es el síntoma fundamental que describe el inicio de la enfermedad.

En este caso, la familia sobre la que el equipo de investigadores del Virgen del Rocío ha trabajado hasta llegar a localizar la mutación genética causante de la enfermedad llevaba en torno a diez años en seguimiento en las consultas de enfermedades neuromusculares del centro, observando en cuatro de sus siete miembros rasgos clínicos peculiares diferentes a otras distrofias musculares.

La curiosidad clínica de la doctora Paradas por averiguar qué hay en la base de las cosas y poder entender por qué sucede lo que observa en sus pacientes la llevó a solicitar un proyecto FIS (Fondo de Investigaciones Sanitarias) y en 2010 consiguió el primero para estudiar a esta familia. Esto la llevó a una estancia de dos años en EEUU, donde pudo contactar con varios de los principales grupos de ciencia básica dedicados a este campo a nivel mundial. Un segundo proyecto FIS en 2013, con ayuda de una colaboración a través de un programa de la Consejería de Salud, con la posibilidad de contratar una bióloga, fue lo que permitió culminar el trabajo básico en el laboratorio, ya de vuelta a Sevilla, y que ha culminado con esta publicación de alto impacto mundial.

El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas. El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas.

El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas. / H. U. V. R.

Aunque la gravedad de la presentación clínica en diferentes individuos es variable, la doctora advierte de peores pronósticos en aquellos casos de inicio congénito, es decir, de nacimiento. "Estas son las formas más graves porque la discapacidad aparece en la infancia y estos pacientes suelen quedar en silla de ruedas durante la primera o segunda década de la vida", concreta. La otra etapa de aparición estaría en torno a los 18 ó 20 años y, en estos casos, la debilidad progresiva va incapacitando poco a poco al paciente hasta acabar confinándolo a silla de ruedas en la tercera o cuarta década de la vida, con afectación de la musculatura respiratoria en algunos casos, los cuales precisan soporte ventilatorio.

"La situación a la que están abocados estos pacientes es de dependencia para cualquier actividad, con preservación completa de las funciones cognitivas, lo cual acentúa su sufrimiento. Es una enfermedad que les acompaña y determina toda su vida, dando lugar a complicaciones médicas y sociales, relacionadas con la enfermedad, aunque no sean una consecuencia directa de la misma, como cirugía por deformaciones esqueléticas, neumonías aspirativas, prestaciones por discapacidad y dependencia o aislamiento social paulatino que es especialmente cruel en el ámbito infantil, entre otras", apunta la investigadora.

Con este hallazgo en Sevilla se permite abrir, por un lado, la puerta al conocimiento de la fisiopatología de esta enfermedad, haciendo posible el diagnóstico de un conjunto de pacientes que hasta la fecha permanecían sin diagnóstico definitivo, "con la incertidumbre, dudas e inquietud que esto produce en cualquier enfermo, al no saber qué le está pasando", matiza la neuróloga; y, además, por otro lado, supone avanzar en la localización de nuevas vías de tratamiento, como son las terapias celulares y la activación de la vía Notch en el músculo mediante administración de moléculas específicas o mediante terapia génica o celular.

El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas. El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas.

El trabajo en el laboratorio del equipo de la doctora Paradas. / H. U. V. R.

Para ello, el equipo de la doctora Paradas ha conseguido fuentes de financiación tanto nacionales (del Ministerio de Sanidad y la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía) como internacionales (desde el Instituto de Salud de EEUU) con las que se encuentran trabajando en modelos de ratón para probar terapias que puedan ser útiles y en un futuro poderlas aplicar en pacientes. "Son pasos lentos, pero la principal puerta, desde el punto de vista de la investigación, es abordar una posible terapia celular o a través de intervenciones que estimulen la vía Notch. Este abordaje podría ser útil no sólo en esta distrofia que hemos descrito, sino también en otras como la distrofia muscular de Duchenne (ya existe un trabajo publicado en el modelo canino de la enfermedad en el que demuestran que activar la vía Notch puede mejorar el fenotipo de los animales). Es una terapia que se plantea como prometedora", destaca Paradas.

Mientras este camino se va construyendo poco a poco, el abordaje actual de la enfermedad pasa por un tratamiento sintomático, a través de un abordaje multidisciplinar, con fisioterapia muscular del movimiento y respiratoria, centradas en aliviar síntomas y, sobre todo, "tratar de facilitar a los pacientes más jóvenes que mantengan su independencia y la movilidad se mantenga el mayor tiempo posible", concluye la investigadora principal de este hallazgo.

"Subir un simple escalón se convierte en un mundo"

Teresa Franconetti y tres de sus cinco hermanos padecen distrofia muscular causada por la mutación en el gen POGLUT1 y son los primeros casos detectados en el mundo. Esta sevillana cuenta que la herencia de la enfermedad es recesiva, es decir, una persona debe heredar dos genes defectuosos –uno de cada padre– para tener síntomas de esta patología. Así, en el caso de Teresa, ambos progenitores eran portadores sanos de la distrofia muscular y sólo una hermana no la ha heredado.

Tersa y su hermano José Antonio, dos de los cuatro hermanos de la primera familia diagnosticada en el mundo. Tersa y su hermano José Antonio, dos de los cuatro hermanos de la primera familia diagnosticada en el mundo.

Tersa y su hermano José Antonio, dos de los cuatro hermanos de la primera familia diagnosticada en el mundo. / M. G.

La enfermedad empezó a manifestarse en la mayor de los cinco hermanos, Carmen, en la adolescencia, hace unos 40 años. Después le siguió Francisco. Ambos están hoy en silla de ruedas. Teresa relata que Carmen, al ser la primera, empezó a pasar por numerosos médicos "y nadie sabía lo que le pasaba".

A Teresa, la patología le dio la cara cuando tenía unos 28 años, pero desde antes ya sabía cómo sería su evolución. "Los dos pequeños tenemos el reflejo de cómo vamos a ir en Carmen y Francisco. Yo puedo decir que sé lo que me va a pasar por lo que veo en ellos y sé que el día de mañana estaré también en una silla de ruedas", sostiene y añade que, en un principio, empezó a notar cómo cuestiones "tan simples como subir un escalón o una cuesta" se hacía "un mundo". Luego comenzó a tener dificultades para levantarse cuando estaba sentada y a andar haciendo una especie de balanceo. "Es una enfermedad que te va quitando cosas poco a poco y por eso es también muy psicológica porque vas viendo cómo dejas de poder hacer cosas por días", destaca.

Para Teresa, la doctora Carmen Paradas es "como una amiga". La implicación de la investigadora en encontrar el porqué de su enfermedad ha sido clave en su día a día y en cómo afronta ella la enfermedad. "Nos ha ayudado mucho. Gracias a su trabajo mi evolución está siendo más lenta que lo fue en mis hermanos. Hablo mucho con ella y le tengo mucha confianza y cariño", afirma.

"Cada bajón físico supone un bajón emocional

En Ildefonso de la Cruz, de 27 años, los primeros síntomas de la enfermedad aparecieron cuando tenía siete. El joven relata que empezó a caerse más de lo normal y andaba metiendo un poco los pies para dentro, pero que los médicos lo achacaban a tener los pies planos. La enfermedad se la diagnosticaron tras "un largo recorrido por distintos especialistas" hasta dar con la doctora Paradas. Entonces tenía 14 años. "Es cuando me dijeron que tenía una distrofia muscular pero de la que no se sabía el apellido. No fue hasta hace muy poco tiempo cuando se le puso nombre a la enfermedad", explica.

Ildefonso de la Cruz en su silla de ruedas motorizada. Ildefonso de la Cruz en su silla de ruedas motorizada.

Ildefonso de la Cruz en su silla de ruedas motorizada. / M. G.

Ildefonso es el segundo diagnosticado en el mundo, después de Teresa y sus tres hermanos. En su familia, es el único. Comenta que "cada bajón físico supone un bajón emocional" y necesita un proceso para aceptar cada pérdida. "Tampoco tienes referentes de personas con algo parecido y te ves que no sabes donde acudir", relata y destaca aquí la importante labor de la Asociación ASENSE (Asociación de Enfermedades Neuromusculares de Andalucía), gracias a la cual, ha podido entrar en contacto con más personas en su misma circunstancia. Sobre el proceso de la degeneración, asegura, que es "a pasos muy lentos". "Recuerdo que en el colegio iba más o menos bien, pero ya en el instituto se hizo más evidente. Me costaba mucho subir escaleras y había cosas que ya sabía que no podía hacer. De un año a otro, prácticamente no lo noto, pero si echo la vista cinco años atrás si veo que hay muchas cosas que podía hacer y ahora no", sostiene.

Actualmente, necesita ayuda para andar y, cuando sale a la calle, precisa de una silla de ruedas para desplazarse. No puede levantarse solo del suelo y también tiene afectados los brazos, no pudiéndolos levantar más de cierta altura. "Esto hace mi día a día un poco complejo", recalca y reivindica más espacios adaptados y la eliminación de barreras arquitectónicas.

Sobre la doctora Paradas, subraya la "suerte" de haber dado con ella y su "afán" de investigar la enfermedad.

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