La historia y los usos de la casa en la que Bartolomé Esteban Murillo vivió sus últimos años es azarosa. Como explica José Ramón López Rodríguez, que fue uno de sus directores, en el libro Historia de los museos de Andalucía 1500-2000, la expropiación de la casa, propiedad de María del Dulce Nombre de Isasi, marquesa de Salobral, se inició en 1972. En el BOE 57, de 7 marzo, se publicaba el decreto firmado por Franco y el ministro de Educación y Ciencia, José Luis Villar Palasí. El objetivo de la expropiación de la casa era: "Proceder a su restauración y conservación, instalando las estancias de la misma de acuerdo con el ambiente del siglo XVII, como recuerdo y homenaje al pintor universal".

Un año después, veía la luz en el BOE el decreto con el que nacía este nuevo museo integrado en el Patronato Nacional de Museos y regido por el Museo de Bellas Artes de Sevilla del que sería un anexo. Su primer director fue Manuel Rodríguez-Buzón. Rafael Manzano comenzó entonces las obras de rehabilitación, también hubo otros dos proyectos de 1975 y 1978. En esos años se empiezan a adquirir por la Dirección General de Bellas Artes las primeras obras para darle contenido, como pinturas de Núñez de Vallecillo, Meneses Osorio, Domingo Martínez o un San Jerónimo del propio Murillo. También se compra en los mercados de antigüedades mobiliario de época para vestir los diferentes ambientes de la casa, como la cocina, el dormitorio, el estudio o la biblioteca. El proyecto quedó inconcluso y se retoma en 1982 con motivo del tercer centenario del fallecimiento de la mano de Fernando Mendoza.

Tras una breve andadura, en 1988, como resalta López Rodríguez, la Consejería de Cultura de la Junta de Andalucía ya había decidido el cierre del museo del que se había concluido una primera fase. Desde entonces, y hasta acabar como sede del Instituto Andaluz del Flamenco, la Casa de Murillo acogió cursos de una universidad, se planteó como sede del IAPH, estuvo a punto de ser Casa de los Poetas en 2005, nuevamente Museo "de vanguardia" de Murillo en 2007, para lo que se redactó un nuevo proyecto, y también fue candidata a albergar el museo Thyssen, que finalmente acabó en Málaga. En 2010, el entonces consejero de Cultura Paulino Plata, enterró finalmente el proyecto de museo para destinar la casa a dependencias administrativas dedicadas al flamenco.