Investigadores sevillanos identifican un nuevo enfoque terapéutico personalizado para el melanoma uveal basado en genética

Un estudio del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) liderado por los investigadores Daniel Delgado Bellido y Enrique de Álava Casado del grupo de Patología Molecular de los sarcomas y otros tumores, ha identificado los mecanismos genéticos responsables de la progresión del melanoma uveal, un tumor maligno intraocular primario muy agresivo en adultos. La investigación, publicada en la revista Cell Death and Differentiation, propone una estrategia terapéutica innovadora basada en la inhibición de las proteínas HIF-2α y FAK.

Uno de los principales factores que favorecen la progresión del melanoma uveal es la Mimetización Vasculogénica (VM), un proceso mediante el cual las células tumorales crean estructuras vasculares sin intervención de células endoteliales, facilitando la diseminación del cáncer y contribuyendo a la resistencia a tratamientos convencionales. "Con este estudio se ha descubierto que la pérdida del brazo corto del cromosoma 3 y la ganancia del brazo largo del cromosoma 8 son eventos clave en el desarrollo de la VM en pacientes con melanoma uveal", indica Enrique de Álava Casado, IR del IBiS y jefe de servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío.

Daniel Delgado Bellido, primer autor del estudio, explica que "estos cambios genéticos afectan a genes fundamentales como VHL, BAP1 y FAK, promoviendo la activación anómala de la proteína HIF-2α y la fosforilación de la proteína VE-Cadherina, facilitando la formación de estructuras vasculares aberrantes en el tumor". Para ello utilizaron modelos celulares avanzados y tecnologías de última generación que permiten analizar en detalle las características genéticas del tumor, comparando dos tipos de células de melanoma uveal con diferencias genéticas significativas.

Un enfoque genético

La investigación se centró en analizar las diferencias entre dos modelos celulares de melanoma uveal. Uno presentaba cambios genéticos asociados a mayor agresividad y peor pronóstico, como la pérdida del brazo corto del cromosoma 3 y la ganancia del brazo largo del cromosoma 8, mientras que el otro servía como referencia para evaluar las diferencias en el comportamiento tumoral.

Mediante técnicas avanzadas de secuenciación genómica y análisis funcionales, los investigadores pudieron identificar los genes y vías de señalización afectados por estas alteraciones cromosómicas. Descubrieron que genes como VHL, BAP1 y FAK desempeñan un papel crucial en la activación de la proteína HIF-2α y la fosforilación de VE-Cadherina, promoviendo la formación de estructuras vasculares anómalas que facilitan la progresión y diseminación del tumor.

Un tratamiento innovador que podría cambiar el enfoque terapéutico

A partir de estos descubrimientos, los investigadores exploraron una nueva estrategia de tratamiento combinando dos inhibidores dirigidos:

• Un inhibidor de HIF-2α, recientemente aprobado por la FDA para ciertos tipos de cáncer renal, que ayuda a bloquear las señales de hipoxia que favorecen la agresividad tumoral.
• Un inhibidor de FAK, diseñado para interferir con la activación de VE-Cadherina, impidiendo que las células tumorales formen estructuras similares a vasos sanguíneos.

Los resultados demostraron que esta combinación terapéutica redujo significativamente la formación de VM y el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjertos, sugiriendo su potencial como tratamiento personalizado para pacientes con melanoma uveal de alto riesgo. Este enfoque podría representar una alternativa más efectiva y personalizada, abriendo la puerta a futuros ensayos clínicos y nuevas oportunidades terapéuticas.

Hacia la medicina personalizada en melanoma uveal

Este estudio aporta nuevas claves sobre el melanoma uveal y abre la puerta a ensayos clínicos para validar esta estrategia en pacientes. La combinación de inhibidores de HIF-2α y FAK se perfila como una alternativa prometedora que podría mejorar la supervivencia y calidad de vida de los afectados por esta agresiva enfermedad.

La investigación ha sido financiada por la Consejería de Economía, Innovación, Ciencia y Empleo de la Junta de Andalucía, y supone un importante avance hacia la medicina personalizada en el tratamiento del melanoma uveal, adaptando las terapias a las características genéticas específicas de cada tumor.

¿Qué es el melanoma uveal?

El melanoma uveal es un tipo de cáncer que se origina en las células pigmentadas del ojo, llamadas melanocitos, que se encuentran en la úvea (capa media del ojo). Es el tumor intraocular primario más común en adultos y se caracteriza por su alta agresividad y limitada respuesta a los tratamientos convencionales.

A diferencia de otros tipos de melanoma, el melanoma uveal no está relacionado con la exposición a la luz solar. Los factores de riesgo incluyen la edad avanzada, el color claro de los ojos y ciertas condiciones genéticas hereditarias. Los síntomas pueden incluir visión borrosa, destellos de luz, puntos ciegos o cambios en el tamaño o forma de la pupila.

El diagnóstico se realiza mediante un examen oftalmológico completo, que puede incluir técnicas de imagen como la ecografía ocular, la angiografía con fluoresceína y la tomografía de coherencia óptica. El tratamiento depende del tamaño y la ubicación del tumor, y puede incluir cirugía, radioterapia o quimioterapia.

A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento, el pronóstico del melanoma uveal sigue siendo preocupante, especialmente cuando se detecta en etapas avanzadas. Por ello, la investigación de nuevas estrategias terapéuticas, como la propuesta por el estudio del IBiS, es crucial para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.