El centrocampista belga dio sus primeros pasos en el fútbol profesional con la camiseta del Standard Lieja, club al que arribó con apenas 9 años y en el que debutó profesionalmente en la temporada 2006/07. Witsel permaneció en el equipo de su ciudad natal durante cinco campañas en las que disputó 194 encuentros oficiales.

Sus buenas actuaciones le abrieron las puertas del Benfica, donde aterrizó en la temporada 2011/12 y del que salió rumbo a San Petesburgo, para firmar con el Zenit, en la siguiente temporada. Tras 180 partidos repartidos en cinco cursos, Witsel firmó con el Tianjin Tianhai chino para, en 2018, acabar recalando en un Borussia Dortmund en el que se convirtió en un pilar fundamental del cuadro alemán, disputando 145 encuentros, 41 de ellos en la temporada 2021/22.

El palmarés de Witsel está repleto de títulos. El belga, internacional absoluto con los Red Devils en 124 ocasiones, ha conquistado trofeos en todos los clubes europeos en los que ha jugado: dos títulos ligueros (2007/08 y 2008/09), dos Supercopas de Bélgica (2008/09 y 2009/10) y una Copa de Bélgica (2011) con el Standard de Lieja, una Copa de la Liga con el Benfica (2011/12), una Russian Premier League (2015), una Copa de Rusia (2016) y dos Supercopas de Rusia (2015/16 y 2016/17) con el Zenit y una Copa de Alemania (2020/21) y una Supercopa de Alemania (2019/20) con el Borussia Dortmund. Además, a nivel individual, Witsel fue reconocido en 2008 como el mejor futbolista de Bélgica.

Witsel es un centrocampista que destaca por su despliegue físico y su buen manejo del balón. Es un futbolista que, debido a su envergadura, tiene una gran capacidad de dominar el juego aéreo y de pugnar por los balones divididos con los rivales.

De esta forma el Atlético de Madrid se hace con los servicios de un futbolista con una amplia experiencia, ya que durante su dilatada trayectoria ha disputado más de 600 encuentros oficiales a nivel de club de los cuales 77 de ellos corresponden a la Champions League y 42 a la Europa League, además de haber participado con Bélgica en dos Mundiales (2014 y 2018) y en dos Eurocopas (2016 y 2020).